Predgovor
Poštovane čitateljke i čitaoci,
pojam klinička studija zapravo dolazi iz nauke, ali se često koristi i izvan naučnog istraživanja. Neretko se proizvodi poput onih za negu tela, krema ili dodataka ishrani reklamiraju uz napomenu „klinički ispitan“, a na osnovu proizvoda ili reklame nije jasno šta tačno znači klinički. Takođe su i sprovedena ispitivanja često veoma raznovrsna i laicima je vrlo teško shvatiti kako je proizvođač dokazao dejstvo proizvoda. Ukratko rečeno, „klinički ispitano“ u najčešćem slučaju znači ni manje ni više od toga da reklamirani proizvod nije štetan. Kada sagledamo šta se tokom istorije sve upotrebljavalo kako bi se, primera radi, suzbilo opadanje kose (vidi članak o mitovima o opadanju kose), svakako da se pojam neštetno može shvatiti kao prednost, međutim, to još ne znači da dotični proizvod ima i pozitivan efekat.
U vezi s time neretko se po mom mišljenju dešava da se pojam „klinički ispitano“ veoma rado koristi za proizvode za negu kose. U tom slučaju osobina „klinički ispitano“ često treba da sugeriše da dotični proizvod ima pozitivne efekte na gustinu ili teksturu kose ili da štiti od opadanja kose. Međutim, kod takvih obećanja treba biti oprezan, budući da ispitivanja često uopšte ne dokazuju ono što se sugeriše reklamama. Zbog toga želim da iskoristim priliku i da Vam u okviru ovog aktuelnog članka obrazložim šta su to zapravo kliničke studije i na osnovu kojih osobina se razlikuju od onih vrsta studija koje nazivaju „kliničkim“ u reklamne svrhe. Tako ćete znati u koje reklamne poruke se možete pouzdati a u koje ne.
Uživajte u čitanju!
Srdačno,
Šta su kliničke studije i na osnovu kojih obeležja se razlikuju od ostalih oblika istraživanja?
Klinička studija najpre označava poseban oblik prikupljanja podataka ili uopšte istraživanja novo razvijenog postupka lečenja, primera radi nekog leka ili medicinskog aparata. Takve studije se uopšteno mogu podeliti na osnovu više aspekata. Pri tome se s jedne strane nagrubo može razlikovati između aspekata dizajna studije koji utiču na naučnu izražajnu moć studije. U te aspekte spada sledeće:
Da li je studija placebo-kontrolisana? Dakle, da li je postojala grupa ispitanika koja je dobila lečenje odnosno lek za koji je dokazano da ne može imati dejstvo i da li je ta grupa uspoređena s onima koji su zaista bili efektivno lečeni odnosno koji su dobili pravi lek?
Da li se radi o randomizovanoj studiji? Dakle, da li se slučajno određuje ko je u kojoj grupi ispitanika ili raspodela u grupu u kojoj se prima lek odnosno u placebo grupu usleđuje na osnovu utvrđenih kriterija?
Da li se studija sprovodi jednostavno ili dvostruko slepo ili je otvorena studija? U otvorenoj studiji i istraživači i učesnici studije znaju da li se nalaze u placebo grupi ili u grupi koja prima lek. U slučaju jednostruko slepe studije samo ispitanici to ne znaju, a kod dvostruko slepe studije ni ispitivačima nije poznato da li je ispitanik, čiji podaci se upravo evaluiraju, bio u grupi koja je primala lek ili u placebo grupi.
U datom slučaju mogu se razlikovati i drugi aspekti dizajna studije, ali za sad su u gore obrazloženim aspektima sažeti najvažniji.
© NIAID | Teilnehmer einer medizinischen Studie wird ein Wirkstoff in den Arm injiziert.
© NIAID under
Creative Commons Attribution License
Nadalje, kliničke studije se mogu podeliti na osnovu njihove faze. Te faze se najpre dele u pretkliničko i kliničko ispitivanje. Pretkliničko ispitivanje služi osnovnom istraživanju verovatnog načina delovanja novog leka ili poređenju različitih aktivnih materija koje su potencijalno interesantne. Pri tome veliku ulogu igraju sistemi modela koji imaju različitu signifikaciju pretkliničkih eksperimenata. Ovde se pravi razlika između in vitro i in vivo eksperimenata. Kod in vitro eksperimenata se, na primer, nova aktivna materija proizvodi od bakterija ili se ispituje njen uticaj na dinamiku metabolizma ćelija kvasca. Zajednička karakteristika svih in vitro eksperimenata jeste da se sprovode u epruveti (latinski: in vitro). Nasuprot tome, kod in vivo eksperimenata nova aktivna materija se ispituje na živim bićima, kako bi se ispitalo njeno dejstvo na kompleksniji organizam. Međutim, u oba slučaju se mora uzeti u obzir da zaključci iz in vivo i in vitro eksperimenata mogu da budu jedva ili nikako prenosivi na ljude. U ovoj pretkliničkoj fazi se, kao što je gore navedeno, radi o osnovnom istraživanju.
Ako svi rezultati tih eksperimenata obećavaju uspeh, metoda lečenja odnosno lek može da bude odobren za kliničko ispitivanje. Ovo ispitavanje se deli u četiri faze, pri čemu neki izvori spominju i fazu 0 koju ovde nećemo objašnjavati. U fazi I lek se većinom daje mladim, zdravim i odraslim muškarcima. Naime, cilj je da se najpre ispita bezbednost leka. U slučaju ženskih ispitanika bi se, primera radi, riskiralo oštećenje jajnih ćelija, dok se kod muških ispitanika stalno formiraju nove polne ćelije. Osim toga, u ovoj fazi ispitanici trebaju da budu zdravi, jer se inače ne mogu izvući zaključci da li se neki primećeni efekat zasniva na bolesti ili na leku. U fazi I se takođe utvrđuje koliko lek ostaje u telu, kako se metaboliše i da li uzrokuje nuspojave. U studijama faze II lek se po prvi put ispituje na osobama koje boluju od dotične bolesti. Ovde se ispituje da li je ispravan teoretski koncept terapije koji je sačinjen na osnovu pretkliničkih podataka. Pored eventualnih nuspojava, takođe se pokušava pronaći optimalan režim doziranja (faza IIb). U takozvanim studijama od III faze lek mora dokazati da je delotvoran kod većeg broja oboljelih ispitanika. Ako postoji signifikantan dokaz o dejstvu leka (faza IIIa), traži se odobrenje za puštanje preparata na tržište, što zatim odgovara fazi IIIb. U zadnjoj fazi IV odobreni lekovi se na kraju ispituju na interakcije sa drugim preparatima odnosno proverava se da li uzimanje tih lekova ima za posledicu veoma retke (manje od 1 od 10 000) nuspojave.
Ova procedura je zasnovana na uskoj kontroli svih rezultata od strane neovisnih organa. Sprovođenje takvih kliničkih studija većinom je povezano sa velikim rashodima od nekoliko miliona dolara kao i nekoliko godina razvoja i istraživanja. Dozvolu za stavljanje gotovog leka u promet i nadzor studije u SAD-u izdaje Uprava za hranu i lekove (Food and Drug Administration), u Evropskoj uniji Komisija i države članice, a u Švajcarskoj Swissmedic sa sedištem u Bernu.
Na osnovu kojih kriterija možete proceniti kvalitet kliničkih studija?
Usledećem tekstu smo detaljnije proučili nekoliko faktora na osnovu kojih možete proceniti kvalitet odnosno seriznost kliničkih studija. U principu, sve što Vam za to treba je pristup internetu.
Da li je studija već objavljena i ako jeste, gde?
Pojam „klinički ispitano“ i njegovi sinonimi su neregulisane reklamne poruke koje nipošto nisu ocena kvaliteta. Ko god reklamira neki proizvod pomoću kliničkog ispitivanja takođe na neki način upućuje na rezultat ispitivanja. Primera radi, u televizijskim reklamama češće se za takozvane kreme protiv starenja spominje veliko zadovoljstvo većine korisnica. Shodno tome, neki ponuđači proizvoda za negu kose na primer idu dalje i upućuju na svojim internet stranicama na takve studije. Uz to je publikacija studije u naučnom časopisu ponekad spomenuta kao obeležje njenog kvaliteta. To na primer možete proveriti tako što ćete tražiti naslov studije u naučnim bazama podataka. Ako se tamo nalaze podaci o objavljenom časopisu, o izdanju, u kojem je publikovana studija, i godini publikovanja, može se polaziti od toga da se zaista radi o naučno objavljenoj studiji. Nasuprot tome, svaki proizvođač na radiju ili na svojoj internet stranici sme tvrditi da je njegov proizvod klinički ispitan. Međutim, to ostaje samo tvrdnja, ukoliko o tome ne egzistiraju podaci prisutni javnosti.
Kako su dobijeni rezultati studije?
Ovo je veoma široko polje na kojem se mora voditi računa o mnogo faktora, primera radi, da li je studija sprovedena s ispitanicima ili se radi samo o gore opisanim in vitro eksperimentima. Ta razlika je važna utoliko što egzistiraju i in vitro studije koje na primer istražuju rast kose pojedinačnih biopsata kože glave. Možda nema ničega čudno u tome da kosa nastavi da raste kad se komadić kože glave, u kojem se nalazi folikula dlake, stavi u pogodan hranjivi rastvor, te se zatim izmeri rast kose, međutim, takva metoda eksperimenta je u velikoj meri artificijelna i više nema mnogo veze sa prirodnim rastom kao sastojnim delom organizma. Uprkos tome, možda se mogu postići rezultati s takvim eksperimentima, koji potvrđuju neko dejstvo proizvoda koje taj proizvod nema na čoveku.
© INRA DIST under
Creative Commons Attribution 2.0 License
Nešto drugačije stoje stvari kad se radi o studiji koja je sprovedena na ispitanicima. Pri tome je ponajpre značajno kako su učesnici vrbovani. Da li su slučajno izabrani i dodeljeni nekoj grupi za lečenje ili placebo grupi ili je štaviše tako da pate od nečega što eventualno žele da uklone učešćem u studiji? Ovde motivacija učesnika igra ne baš beznačajnu ulogu. Takođe se treba uzeti u obzir da li je izrazito velik starosni raspon učesnika. Ako je tako, možda učesnici pate i od drugih oboljenja koja bi mogla uticati na ispitivanja. Da li su navedena takva oboljenja ili se prosto ignorišu?
Nadalje se treba voditi računa u broju osoba koje su učestvovale u ispitivanju. Budući da su naučna istraživanja po pravilu veoma skupa, broj ispitanika ne može biti neograničen, ali s druge strane ne sme biti ni premalen, budući da u tom slučaju istraživanje ne bi imalo skoro nikakav validitet. U idealnom slučaju istraživači su izračunali koliko ispitanika moraju ispitati kako bi mogli dokazati efekat.
Jedna od najvažnijih tačaka se odnosi na samu realizaciju eksperimenta i podrazumeva objektivnost i subjektivnost koncepta. Upravo kod studija o nemedicinskim proizvodima za negu učesnici često moraju da ispunjavaju upitnike za samoocenu. Pri tome je verovatno za većinu ljudi teško na naučnom nivou proceniti aspekte koji su tamo razmatrani. Primera radi, tamo se postavlja pitanje o utisku ispitanika da li nakon nanošenja neke kreme imaju više ili manje bora. Njihov odgovor ne bi smeo imati nikakav validitet u naučnom smislu. Pogotovo ako su ispitanici još na početku studije imali bore i ako su možda patili od istih, onda se slika, koja bi bila osnova za takvu samoocenu, tako jako iskrivljuje da se iz toga više ne mogu izvesti valjanje informacije. Kako bi se ublažila ta okolnost, često se i lekarima, koji prate takva istraživanja, postavlja pitanje o njihovom utisku kao lekar. Taj utisak bi, doduše, trebao da bude manje iskrivljen, ali ne daje rezultat merenja koji se može objektivisati.
Da li postoje informacije o sekundarnim efektima ili o načinu upotrebe?
Kod svakog istraživanja, koje je reklamirano kao istraživanje naučnog karaktera, mora se konsekventno izveštavati o neočekivanim sekundarnim efektima i dejstvima koji su se pojavili kod ispitanika u okviru istraživanja. U najboljem slučaju takvi efekti nisu ni nastupili, međutim, čak i to bi moralo da bude negde zabeleženo. Tada barem čitaoci za sebe iz toga mogu zaključiti da nisu povezane nikakve negativne posledice sa upotrebom tog proizvoda. Shodno tome, njegova upotreba nije štetna, što, međutim, ne dozvoljava izjavu o dejstvu jer delotvornost ili nedelotvornost nekog medicinskog tretmana ne korelira prinudno sa nuspojavama koje mogu nastati usled tog tretmana.
Osim toga, čitalac takve studije treba da proveri da li je upotreba uopšte primenjiva onako kao što je sprovedena u okviru istraživanja. Pod time se s jedne strane podrazumeva da uslovi eksperimenta odgovaraju „fiziološkim“ okolnostima što je više moguće. Ovaj kriterijum, primera radi, nije ispunjen ako aktivna materija nekog dodatka ishrani postiže efekat samo u tako velikoj koncentraciji da bi bilo potrebno uzimanje više kilograma tog preparata u jednom danu. Drugi primer bi bila supstancija protiv gubitka kose (alopecije) koja mora više sati da ostane u kontaktu sa kožom glave kako bi delovala. To bi bilo razdoblje koje bi prekoračilo normalno trajanje pranja kose. S druge strane bi svaki budući korisnik prethodno trebao da razmisli da li bi primena takvih preparata uopšte bila kompatibilna s njegovim životnim stilom i uslovima. To znači da treba odmeriti da li dugoročno može snositi troškove za kontinuiranu primenu neke kreme protiv bora ili da li je za korištenje šampona protiv opadanja kose potrebno da se iz temelja promene dosadašnje navike pranja kose.
Da li se iz rezultata studije eventualno zaključuju neprihvatljive generalizacije?
Često dolazi do toga, a to se nesumnjivo ne tiče samo „kliničkih studija“, da autori naučnih publikacija iz rezultata izvode neprihvatljive generalizacije. Time ne želimo nikoga da optužimo da to radi namerno ili čak zlonamerno. Dovoljno je da neko godinama naučno razmatra jednu istraživačku oblast kako bi brzo izgubio iz vida na kojem mestu je pertinentno da se izvede kauzalan zaključak. Kako bismo ovo razjasnili, potrebno je da se navede analogan primer.
Proizvođač sredstava (lekova, losiona, šampona ili sprava), koja trebaju da spreče opadanje kose, ispituje svoj proizvod i prilikom merenja utvrđuje da se povećava brzina rasta kose ako se uzima preparat. Na kraju se potencijalnim mušterijama u obliku reklamne poruke sugeriše da taj klinički ispitan preparat podstiče rast kose. Ta poruka je u tom smislu ispravna što sredstvo zaista deluje tako da postojeća kosa brže raste. Međutim, ono što reklamna poruka u tom smislu prećutkuje jeste da se to odnosi samo na one folikule dlake koji su još zdravi. Već izumrli folikuli ne mogu ponovo “oživeti”. Takva vrsta informacije može se pronaći samo u odgovarajućoj publikaciji.
Postoje li metodske ili finansijske nejasnoće u pogledu objavljenih podataka?
Zadnja tačka, na osnovu koje se lako može prepoznati da li se sprovedena studija može smatrati serioznom, odnosi se na potencijalne metodske ili finansijske implikacije. Međutim, kako bismo ih mogli dokazati ili samo prepoznati često su potrebna opsežna istraživanja.
Primera radi, metodski postaje teško, ukoliko je istraživač nekog problema razvio istraživački postupak. Ova tačka nam se možda na prvi pogled ne čini sumnjivom, međutim, često se događa da u nekoj stručnoj publikaciji nisu navedene sve pojedinosti eksperimenta. Pod time podrazumevamo vernost detalju koja bi svakom čitaocu sa pristupom odgovarajućim spravama za istraživanje ili hemikalijama omogućila da sam sprovede te eksperimente. Međutim, mnogo češće u odnosu na takav detaljan opis metode nailazimo na uputu na raniju publikaciju u sledećem obliku: „Egzaktan tok eksperimenta tačno je opisan ranije (IZVOR).” U slučaju da se sada čitalac posveti čitanju tog novog izvora, između ostalog može da utvrdi da i metodika istraživanja i rezultati dobijeni pomoću te metodike potiču od jedne te iste osobe. U ovisnosti od ispitivanja pojedinačnog slučaja to može da ograniči validitet objavljenih podataka. I ovde ne želimo da istraživačima poturimo neke zle motive.
Studija može da deluje još sumnjivije prilikom čitanja takozvanog sukoba interesa (Conflict of Interest). To je potencijalni odlomak neke publikacije, u kojem istraživači moraju da navedu da li su neki finansijski ili profesionalni interesi negativno uticali na izradu publikacije ili da li su takvi interesi trećih lica dovedeni u pitanje objavljivanjem podataka. Ako je to slučaj, od autora te studije se zahteva da to saopšte u odlomku o konfliktu interesa. Istovremeno se u odlomku o konfliktu interesa ponekad nalaze brizantni sadržaji. To na primer može da bude slučaj ako se tamo navodi da je neko preduzeće finansiralo i studiju, a da su istovremeno i istraživači od tog istog preduzeća primili finansijske subvencije. Još je komplikovanije ako je dotično preduzeće istovremeno i proizvođač tog leka ili sprave čija se delotvornost ispituje. Takve konstelacije ni u kom slučaju nisu neobične i u mnogo slučajeva nisu ni problematične. Nema ništa čudno u tome da mnoga produzeća na svetu imaju interes u tome da se naučno dokaže delotvornost njihovih proizvoda. Takođe se treba imati u vidu da nisu ilegalni takvi navodi niti takve konstelacije odnosa između istraživača i preduzeća. Maksimalno su etički upitne. Međutim, to ni u kom slučaju ne treba zavarati pažljivog čitaoca da takve poslovne odnose uzme u obzir prilikom razmišljanja da li je još potrebno da se neki nemedecinski proizvod računa kao „klinički ispitan“.
Jeste li još neodlučni kad je reč o tome da li je neka publikacija seriozna?
Uslučaju da neka publikacija ispunjava zahteve kvaliteta, koji su navedeni u ovom članku, možete već sada s velikom sigurnošću polaziti od toga da se radi o serioznoj publikaciji. Međutim, ukoliko još uvek sumnjate u to kako su utvrđeni podaci, ovde imamo još jedan savet sa Vas:
Pored preduzeća, koji mogu da podržavaju sprovođenje naučnih studija, u skoro svakoj zemlji na svetu, koja se naučno angažuje, postoji odgovarajući kontrolni organ za dodelu novčanih sredstava za istraživanje. Prilikom podnošenja zahteva mnoge institucije zahtevaju da se razvije takozvani menadžment podataka. Cilj je da se prvobitni primarni podaci iz eksperimenata stave na raspolaganje što većem broju istraživača i ispitivača, kako bi mogli biti provereni i validirani. Pitajte u datom slučaju da li imate pristup sirovim podacima, tada možete sami izračunati da li su izvučeni ispravni zaključci iz onog što je računato u eksperimentima. Pored toga, imate mogućnost da lično pitate istraživače, jer na svakoj publikaciji stoji referentna adresa pod kojom bi trebali biti dostupni istraživači koji su objavili dotičnu publikaciju. Ponekad se isplati pitati i dva puta gledati!